Rising Stars

Úvod: Dlouhodobé levostranné implantabilní mechanické srdeční podpory (LVAD) jsou v současné době zlatým standardem v terapii terminálních fází srdečního selhání. Nejnovější typ LVAD s plně magneticky levitujícím rotorem, HeartMate 3 (HM3), prokázal vysokou úroveň hemokompatibility, došlo k významnému snížení výskytu trombózy čerpadla i cévních mozkových příhod ve srovnání s předchozími typy podpor. Problémem však nadále zůstávají krvácivé komplikace při standartním antikoagulačním protokolu. Použití přímých perorálních antikoagulancií (NOAC) místo vitamin K antagonistů se jeví jako možná alternativa. Metody: Do studie byli zařazeni pacienti s LVAD HM3 minimálně 3 měsíce po implantaci, kterí dosud neprodělali žádnou komplikaci spojenou s hemokompatibilitou a tolerovali terapii Warfarinem s cílovým INR 2-3. Pacienti byli randomizováni (2:1) buď k terapii apixabanem 5mg dvakrát denně, nebo k pokračování stávající terapie warfarin + aspirin 100mg denně. Pacienti s apixabanem byli dále randomizováni (1:1) do skupiny pouze s apixabanem nebo s kombinací apixaban + aspirin. Hlavním cílem studie bylo zhodnocení bezpečnosti a proveditelnosti použití apixabanu u HeartMate 3, tedy stanovení přežití bez významných nežádoucích události spojených s hemokompatibilitou (hemocompatibility related adverse events; HRAEs) v 6 měsících od zařazení do studie. Výsledky a závěr: Do studie bylo zařazeno 45 pacientů (14 do skupiny warfarin + aspirin, 15 do skupiny apixaban + aspirin a 16 do skupiny apixaban). Ve sledované skupině bylo 40 mužů, s průměrným věkem 62 let (24-77), 51% pacientů mělo ischemickou etiologii srdečního selhání, 55% mělo indikaci most k transplantaci. Všichni pacienti dokončili 6 měsíční sledování. Nebyla zaznamenána žádná trombotická nežádoucí událost. Z krvácivých komplikací došlo ve skupině s warfarinem u jedné pacientky ke dvěma epizodám gynekologického krvácení a u jednoho pacienta k epistaxi, jeden pacient ze skupiny apixaban + aspirin prodělal gastrointestinální krvácení. Ve skupině pouze s apixabanem se nevyskytla žádná epizoda krvácení. Sedm pacientů ze skupiny apixaban a jeden ze skupiny warfarin byli transplantováni, žádný pacient nezemřel. Studie DOT HM3 prokázala bezpečnost používání přímých perorálních antikoagulancií v selektované skupině pacientů s LVAD HM3 v krátkodobém sledování. Tyto výsledky je nyní nutno potvrdit v rozsáhlejších studiích.

Úvod: Vlivem stárnutí populace dochází k postupnému zhoršování zdravotního stavu pacientů, které je navíc umocněno jejich snižující se fyzickou kondicí. Inovace na poli nositelných elektronických zařízení nabízí elegantní řešení jak v rámci monitorace zdravotního stavu, tak v rámci kontroly adherence k doporučením týkajících se výživy a fyzické aktivity. Prvním cílem tohoto příspěvku bude prezentace dat z telemonitoringové části probíhající studie HOBIT-FS, druhou součástí bude úvod do počínající prehabilitační studie u pacientů na čekací listině k transplantacím. Metody: V rámci intervenční studie HOBIT-FS jsou pacienti s BMI>30 kg/m2 po ablaci fibrilace síní randomizováni do skupiny s cílenou hmotnostní redukcí nebo kontrolní skupiny bez intervence. Ke sledování denního počtu kroků, minut aktivity, energetického výdeje, EKG (2x denně) a krevního tlaku (TK, 1x týdně) jsou obě skupiny vybaveny AppleWatch a iPhone a automatickým tlakoměrem. V rámci adherenční podstudie byla u 80 pacientů (1:1 aktivní vs. kontrolní skupina) po 12 měsících sledována compliance k pohybovým cílům u aktivní větve a k monitoringovým doporučením u obou větví. V částečné návaznosti na studii HOBIT-FS bude dále prezentován koncept projektu PREHAB-CZ-APP, zaměřený na vývoj aplikace určené ke zlepšení fyzické zdatnosti před plánovanými náročnými výkony především u sarkopenických pacientů na transplantační čekací listině. Výsledky: Pacienti v aktivní větvi studie HOBIT-FS (BMI 34,7 [31,6, 38,2], 61 [55, 67] let) dosáhli proti doporučením vyššího denního počtu kroků (8403,6 ± 3956,4 vs. 7000 ± 4026,1; 121 %), energetického výdeje (863,6 ± 313,4 vs. 472,7 ± 339,6 kcal; 193 %) a nižšího počtu aktivních minut (31,8 ± 27,5 vs. 43,0 ± 30,9; 85,8 %). Mezi větvemi nebyl pozorován rozdíl v adherenci k monitoraci EKG (82,1 % vs. 82,5 % pacientů, P=0,99) ani TK (67,5 % vs. 60,0 % pacientů, p=0,64). U pacientů v aktivní větvi došlo k redukci BMI (36,5 vs. 34,3, p≤0,001), na rozdíl od větve pasivní (38,9 vs. 37,9, p=0,274). Závěr: Pacienti v studii HOBIT-FS projevují dobrou adherenci k pohybovým doporučením, což bylo spojeno se signifikantní redukci BMI. Pacienti v obou větvích se významně nelišili v selfmonitoringu a ukázali dobrou adherenci k měření EKG a o něco nižší k měření TK. Zkušenosti získané ze studie HOBIT-FS budou dále využity v rámci vývoje aplikace zaměřené na prehabilitaci u pacientů se sarkopenií. L. Horváth, I. Jakubíková, K. Koščálová, A. Ševčík, T. Osadcha, M. Kahle, S. Kalina, J. Kloučková, I. Pleyerová, B. Veselá, E. Vrátná, V. Svojše, M. Mráz, P. Raška, P. Píza, P. Taimr, J. Kautzner, M. Haluzík

Obezita a stárnutí jsou spojeny se změnami ve složení extracelulárních vezikul (EV), které slouží k transportu důležitých biomolekul a fungují jako klíčový komunikační prostředek mezi blízkými i vzdálenými buňkami. Struktura a obsah EV odrážejí vlastnosti jejich zdrojových buněk. Adipocyty představují jeden z hlavních zdrojů EV v těle, avšak jejich produkce je v důsledku obezity narušena. Tyto změny ve složení EV mohou přispět k rozvoji metabolických dysfunkcí a onemocnění, jako jsou diabetes mellitus, kardiovaskulární onemocnění či rakovina. Cílem naší studie je zjistit, zda je možné zvrátit negativní změny v tvorbě EV a dosáhnout tak prospěšných účinků na organismus. Slibným terapeutickým cílem se jeví nikotinamidadenindinukleotid (NAD), jehož hladina v organismu s věkem výrazně klesá. Dosud nebylo dostatečně prozkoumáno, do jaké míry nižší hladiny NAD ovlivňují složení EV. Zjistili jsme, že zvýšení hladiny NAD vede k významnému nárůstu mitochondriálních proteinů v EV. Nejvýrazněji byly ovlivněny dráhy spojené s dýchacím řetězcem, syntézou ATP a produkcí tepla. Na základě těchto výsledků předpokládáme, že zvýšení intracelulární hladiny NAD může podpořit transport mitochondrií nebo jejich částí do EV, což by mohlo přispět k obnovení funkce recipientních buněk a následně snížit hypoxii, oxidační stres a prozánětlivé procesy. Podpořeno projektem Národní institut pro výzkum metabolických a kardiovaskulárních onemocnění (Program EXCELES, ID: LX22NPO5104) – Financováno Evropskou unií – Next Generation EU.

Léčba autologními kmenovými buňkami (autologous cell therapy – ACT) je využívaná u pacientů s diabetem s chronickou končetinu ohrožující ischemii (CLTI) bez možnosti provedení standardních metod revaskularizace. Kostní dřeň z lopaty kosti kyčelní pacienta je po zpracování na finální produkt obratem aplikována pacientovi intramuskulárně do svalů lýtka postižené dolní končetiny za účelem stimulace arteriogeneze. Bylo potvrzeno, že ACT je efektivní metoda jak ve zlepšení parametrů ischemie, tak i v hojení defektů a v snížení výskytu vysokých amputací. V Centru diabetologie IKEM jsme provedli od roku 2008 již 159 aplikací na 145 končetinách. Vysoká amputace byla po léčbě provedená na 48 sledovaných končetinách (33.1 %). Pro lepší predikci výsledků ACT jsme v naší současné studii korelovali faktory hodnotící celkový stav pacienta, ischemii a stav sledované končetiny s časem po ACT bez potřeby vysoké amputace, přičemž nejvýznamnějšími faktory byly parametry, které popisovaly přítomnost infekce a vyšší stupeň chronického onemocnění ledvin. V posledních letech u každého pacienta kromě hematologické a základní imunofenotypové analýzy identifikujeme širší spektrum buněčných subpopulací pro lepší pochopení toho, která subpopulace je zodpovědná za revaskularizační efekt buněčné suspenze. V budoucnosti bychom se chtěli prozkoumat aplikaci jiných typů buněk a zaměřit se na zobrazení buněk v tkáních. Autoři: Sojáková Dominika, Husáková Jitka, Jirkovská Alexandra, Fejfarová Vladimíra, Sutoris Karol, Kahle Michal, Dubský Michal. Centrum diabetologie, IKEM, Praha 2 Interní klinika 3. LF UK a Fakultní Thomayerove nemocnice, Praha 3 Klinika transplantační chirurgie, IKEM, Praha 4 Oddělní datové vědy, IKEM, Praha.

V příspěvku budou představeny výsledky končícího grantového projektu AZV: „Ketogenní dieta jako modulátor de novo lipogeneze v játrech a množství viscerálního tuku“. Zejména budou shrnuty výsledky vztahující se ke změnám zastoupení lipidů v játrech během prodlouženého lačnění a měsíční ketogenní diety. V metodické části budou prezentovány možnosti MR spektroskopie pro vyšetření jater a svalů. Podpořeno z programového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR s reg. č. NU20J-01-00005 a RVO (Institut klinické a experimentální medicíny – IKEM, IČ 00023001).

Primární sklerozující cholangitida (PSC) je vzácné onemocnění jater charakterizované biliárním zánětem, fibrózou a cirhózou, přičemž jedinou definitivní léčbou je transplantace jater (LTx). Její etiologie zahrnuje genetické, imunitní a environmentální faktory, přičemž narůstající důkazy poukazují na význam osy střevo-játra a roli střevního mikrobiomu v patogenezi PSC. Ačkoli několik studií zkoumalo fekální mikrobiotu u PSC, komplexní výzkum slizničního mikrobiomu a konzistentní diagnostické charakteristiky zatím chybí. Tato studie se zaměřila na zkoumání potenciální slizniční mikrobiální charakteristiky PSC ve vztahu k LTx a rekurenci PSC (rPSC). Zařadili jsme 113 pacientů s PSC před LTx, 159 pacientů po LTx (z toho 38 s rekurencí) a 94 zdravých kontrol (HC) z Norska a České republiky a provedli sekvenování genu 16S rRNA (V3–V4) z biopsií odebraných z ilea a tlustého střeva. PSC bylo spojeno s nižší alfa diverzitou a změněným složením mikrobioty v terminálním ileu i tlustém střevě ve srovnání s HC. Model strojového učení tato zjištění potvrdil, přičemž vykazoval vysokou diskriminační schopnost odlišit pacienty před i po LTx od HC, i když oddělení vzorků před a po LTx bylo méně přesné. Mezi vzorky pacientů s a bez rekurence PSC nebyly zjištěny žádné rozdíly. Index mikrobiální dysbiózy (MDI), vypočítaný jako poměr celkové abundance taxonů snížených u PSC a celkové abundance taxonů zvýšených u PSC, byl u pacientů s PSC významně vyšší než u HC v celé délce střeva a koreloval s markery cholestatického onemocnění (ALP, GGT) a jaterní fibrózy (APRI a FIB-4 skóre). Naše výsledky odhalují výrazné slizniční mikrobiální charakteristiky spojené s PSC, které částečně přetrvávají i po LTx a korelují s parametry charakteristickými pro jaterní poškození u PSC, ale nikoli s markery střevního zánětu. Rekurence PSC není spojena se specifickým vzorem dysbiózy.

Úvod: Změny kosterních svalů popisované u pacientů s jaterní cirhózou, zejména sarkopenie a myosteatóza, jsou spojovány s vyšší mortalitou, morbiditou i nižší kvalitou života. Dosud publikované práce o vztahu změn kosterních svalů a prognózy pacientů po transplantaci jater (LT) jsou nejednotné až rozporuplné a povětšinou vycházejí z retrospektivních hodnocení. Cíl: Cílem prospektivní studie bylo zhodnotit vliv sarkopenie, myosteatózy a změn energetického metabolizmu lýtkového svalu na peritransplantační průběh i dlouhodobé přežití pacientů po LT a popsat vývoj změn metabolizmu svalu pomocí klidové 31P MR spektroskopie před a po LT. Metodika: Celkem bylo vyšetřeno 134 dospělých kandidátů LT, z nich 105 (60 žen a 45 mužů) podstoupilo LT v období od května 2015 do srpna 2018. Přítomnost sarkopenie a myosteatózy byla stanovena z CT snímků pořízených v rámci předtransplantačního protokolárního vyšetření na základě hodnot SMI (skeletal muscle index < 39 cm2/m2 pro ženy a < 50 cm2/m2 pro muže) respektive průměrné denzity m.iliopsoas (< 40 HU při BMI < 24,9 kg/m2 a < 33 HU při BMI ≥ 25 kg/ m2 bez rozdílu pohlaví). Dále všichni pacienti podstoupili před LT a 6, 12 a 24 měsíců po LT klidovou 31P MR spektroskopii lýtkového svalu (1). Dlouhodobé přežívání pacientů bylo zhodnoceno k 15. říjnu 2022, medián sledování byl 6 let. Výsledky: Pacienti s myosteatózou a změnami zastoupení energetických sloučenin a pH lýtkového svalu zjištěné při 31P MR spektroskopii měli signifikantně horší dlouhodobé přežití (p=0,03, HR 2,58, 95 % CI 1,06 – 6,29, resp. p=0,0021, HR 3,36, 95 % CI 1,48 – 7,60) oproti pacientům s normálními hodnotami. V multivariantní analýze zahrnující všechny tři modality použité k hodnocení změn kosterního svalu byla klidová 31P MR spektroskopie významnějším prediktorem dlouhodobého přežití (p=0,003, OR 3,49, 95% CI 1,53 – 7,97) ve srovnání se stanovením denzity m.iliopsoas (p=0,042, OR 2,57, 95% CI 1,03 – 6,37). Přítomnost myosteatózy byla asociována s vyšším počtem chirurgických revizí (p=0,038), podaných erymas během LT (p=0,043), po LT (p=0,002) a jejich celkovým počtem (p=0,002). Pacienti s patologickým klidovým metabolizmem lýtkového svalu měli během LT větší krevní ztrátu (p=0,038), byli déle hospitalizováni na ARO (p=0,041) i celkově (p=0,007), podobně jako pacienti s myosteatózou vyžadovali podání většího počtu erymas (p=0,006). Přítomnost sarkopenie nebyla v predikci peritransplantačního průběhu ani dlouhodobého přežití v naší kohortě významná. Statisticky signifikantní zlepšení metabolických parametrů lýtkového stavu jsme pozorovali za 12 a 24 měsíců po LT, po 6 měsících od LT nebylo zlepšení patrné. Závěr: Hodnoty klidového metabolizmu lýtkového svalu stanovené 31P MR spektroskopií byly v našem souboru lepším prediktorem peritransplantačních komplikací a dlouhodobého přežití po LT než myosteatóza. Sarkopenie měla pro posuzování prognózy pacientů po LT omezený význam. K statisticky signifikantnímu zlepšení klidového metabolizmu kosterních svalů dochází do 1 roku po LT. Reference: 1. Hájek M, Šedivý P, Kovář J, Dezortová M. Dynamická in vivo 31P MR spektroskopie člověka. Chem Listy. 2017(111): 516-523. Podpořeno MZ ČR – RVO („Institut klinické a experimentální medicíny – IKEM, IČ 00023001“).

Zobrazování extracelulárních vezikul (EVs) má zásadní význam pro pochopení jejich úlohy v mezibuněčné komunikaci, mechanismů onemocnění a také pro posouzení jejich tkáňového tropismu. EVs mohou být geneticky upraveny tak, aby byly cíleny do konkrétních tkání, a mohou být značeny různými zobrazovacími sondami nebo terapeutickými látkami, což umožňuje, aby sloužily pro diagnostické a terapeutické účely. Naše skupina na Pracovišti zobrazovacích metod, ZRIR se zaměřuje na vývoj různých strategií cílení EVs a jejich sledování pomocí magnetické rezonance (MRI). Zavádíme techniky proteinového inženýrství v kombinaci se špičkovým preklinickým 7T MR tomografem, abychom vytvořili účinné systémy pro doručování léčiv a diagnostiku na bázi EVs, např. pro léčbu rakoviny. MRI jako neinvazivní, tomografická a klinicky aplikovatelná zobrazovací metoda umožňuje vizualizaci MR-aktivních značených EVs ve tkáni. Za tímto účelem do EVs zapouzdřujeme chemicky syntetizované kontrastní látky na bázi různých MR-aktivních jader (1H/19F/31P) a poté sledujeme jejich distribuci in vivo na zvířecích modelech pomocí kombinace optického a MR zobrazování. To nám umožňuje ověřit, zda jsou EVs specificky zacíleny do tkáně a posoudit jejich terapeutický potenciál.